Kun helvetilliset portit olivat jo onnistuneet lukkiutumaan, mutta pahat henget eivät jättäneet toivoa vapauttaa tiensä uudelleen ja he onnistuivat monien vuosien jälkeen. Tällä kertaa he avasivat Marsissa portaalin siinä toivossa, että ihmiset eivät pystyneet löytämään sitä välittömästi. Mutta Mars on jo kolonisoitu, siihen on asettu lukuisia biologisia laboratorioita, ja joukko tiedemiehiä on työskennellyt, kaikki ne ovat joutuneet hirviöiden julman hyökkäyksen kohteeksi. Sinun pyyhkäisevän joukkueenne täytyy tuhota hirviöt Doom 3: ssa, eikä sinun tarvitse ottaa kokemusta. Mene punaiselle planeetalle ja ole varovainen, hirviöt ovat tulleet älykkäämiksi ja vahvemmiksi.