Kaupungista, jossa turvallisuus putosi täysin ja täysin Hämähäkkimiehen harteille, tuli yhtäkkiä vaarallisin kaupunkilaisille Spiderman Defend The Cityssä. Tuntemattomat lentokoneet laskeutuivat taivaasta, ja olentoja kaatui niistä. Samanlainen kuin ihmiset, mutta yllään keltaiset suojapuvut, ikään kuin tämä alue katsottaisiin heille tartunnan saaneeksi. Peloissaan olevat ihmiset piiloutuivat taloonsa ja huoneistoonsa, peläten työntää päänsä ulos, poliisilla ja armeijalla ei ollut aikaa suunnata ja kehittää suunnitelma hyökkäyksen torjumiseksi. Supersankari joutuu toistaiseksi selviytymään tuntemattomien olentojen laumoista sekä lentävistä roboteista. Vain sinä Spiderman Defend The Cityssä voit auttaa sankaria selviytymään vihollisista.