Supersankaritytöt: Wonder Woman, Batgirl, Supergirl, Poison Ivy ja Bumblebee ovat yksilöllisesti vahvoja, mutta he eivät pysty selviytymään yhdistäneestä maailmanlaajuisesta pahuudesta. Siksi myös positiiviset hahmot päättivät yhdistää voimansa tullakseen vahvemmiksi. Liittyessään roistot tunsivat rankaisemattomuutensa ja ponnistivat paljon. Pelissä Frenemies: DC Super Hero Girls autat jokaista supersankaritarta, jonka on suoritettava tasonsa keräämällä kolikoita, tuhoamalla hirviöitä ja roistoja. Jokaisella tytöllä on omat erityistaitonsa, joita hän käyttää menestyksekkäästi Frenemies: DC Super Hero Girls -pelissä.