Tervetuloa Black Hollow-nimiseen kaupunkiin, jossa asuu The Upside Downin sankari, Eddie-niminen teini-ikäinen. Poika menetti rakkaan lemmikkikoira Buddyn, ja tämä tapahtui taustalla, kun kaupunkiin ilmestyi outoja varjoja, jotka ovat vähitellen muuttaneet kaupungin aavemaiseksi. Lemmikki on luultavasti sukeltanut johonkin aave-ansasta eikä pääse ulos. Auta poikaa kulkemaan kaupungin halki ja leveydellä, selviytymään aavemaisten hirviöiden loputtomista hyökkäyksistä ja löytämään lemmikkinsä Upside Downissa.
