Kaikki muuttuu ajan myötä ja myös Marion maailma on muuttunut. Jos aiemmin kaikki viholliset olivat tiedossa eikä heitä ollut niin paljon, nyt niistä on tullut piilotettuja ja vaarallisempia. Super Mario Vs Mafiassa meidän rohkea putkimies joutuu kohtaamaan suuren mafiaryhmän. Ulkoisesti nämä ovat vankkoja kavereita mustissa puvuissa, mutta itse asiassa he ovat todellisia rosvoja, lisäksi julmia ja armottomia. Auta sankaria käsittelemään kaikkia rikollisia. Todennäköisesti näet sankarin käsissä ensimmäisen kerran voimakkaan pienaseaseen. Ampumavarasto kullakin tasolla muuttuu tilanteen mukaan, mutta sitä tulee aina olemaan vähemmän kuin on tarpeen. Siksi jokaisen laukauksen on saavutettava tavoite. Yhdellä luodilla sankari voi tuhota useita rosvoja samanaikaisesti, jos he ovat samalla kaistalla tai rikošetin avulla Super Mario Vs Mafiassa.