Kun kirjaudut sisään Mario Madnessiin, et tunnista söpöä Mushroom Kingdomia, jossa kaikki Marion seikkailut tapahtuvat. Kaikki ympärillä on muuttunut paljon, eikä parempaan suuntaan, edes Mariota et heti tunnista katkerassa miehessä, joka pitää jonkinlaista voimakasta asetta molemmin käsin. Tämä kaikki on zombieviruksen syytä, joka on saavuttanut valtakunnan rajat ja koskettanut useimpia sen asukkaista. Mario ei halua tulla sieluttomaksi zombiksi, joten hän päätti taistella. Kaikilta puolilta tartunnan saaneet sienet liikkuvat sitä kohti. He eivät koskaan aiemmin pitäneet putkimiehestä, ja nyt he todella haluavat syödä hänet. Auta Marioa torjumaan kaikkia hyökkäyksiä ja selviytymään Mario Madnessissa.