Pienessä amerikkalaisessa kaupungissa, toisaalta tuleva olento Slenderman ja hänen seuraajansa terrorisoivat paikallista parantolaa yöllä. Ihmiset kuolevat joka ilta sanatoriossa. Pelissä Slenderman Must Die: Sanatorium 2021 joudut menemään sinne yöllä ja tuhoamaan kaikki hirviöt. Rakennuksen huoneet ja käytävät, joita pitkin liikkut aseet kädessäsi, näkyvät edessäsi olevassa näytössä. Katso ympärillesi huolellisesti. Heti kun huomaat yhden hirviöistä, yritä pitää etäisyytesi ja avata tulta tappaa. Ammu tarkasti päähän tai elintärkeisiin elimiin tappaaaksesi vihollisen nopeasti. Yritä myös tarkastaa kaikki ympärilläsi ja etsiä esineitä tai aseita, jotka auttavat sinua selviytymään.