Hämähäkkimiehen kotikaupunki on joutunut hyökkäyksen kohteeksi liian usein. Ilmeisesti syy tähän on se, että supersankarimme asuu kaupungissa. Aggressio on suunnattu nimenomaan hänelle ja kaikki ajoittain esiintyvät roistot ovat hyvin tietoisia siitä, että Hämähäkkimies on uhka heille. Spiderman City Defense -pelissä sankarin on taisteltava robottien hyökkäyksiltä. Kuka lähettää ne, on edelleen tuntematon, eikä ole aikaa selvittää, on tarpeen tavata jokainen robotti ja tuhota se. Ja viholliset ovat erilaisia, ilmeisesti niiden luoja yritti ja teki erilaisia robotteja. Yritä tuhota robotit heti, kun ne tulevat näkyviin Spiderman City Defense -sovellukseen.